大樂透 20組描述：：降低低密度脂蛋白膽固醇是一種既定的、有效的藥理學方法，可降低動脈粥樣硬化性心血管疾病 （ASCVD） 的風險。目前的指南推薦基于風險的低密度脂蛋白膽固醇目標，目的是為那些未來ASCVD相關事件風險最大的患者長期維持較低的低密度脂蛋白膽固醇濃度。他汀類藥物單藥治療僅使20-40%的極高風險患者達到新的、較低的、推薦的低密度脂蛋白膽固醇目標，這意味著那些沒有達到目標的患者不僅需要使用聯合療法，而且還需要堅持服用額外的處方藥物。 針對前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）的注射療法已經出現，可進一步降低LDL膽固醇濃度，目前有兩種方法可用。全球最常用的方案是結合循環PCSK9的單克隆抗體（mAb）。這些需要每 2 周皮下注射一次，每年累積約 26次注射。 class="wscnph" style="display: block; margin-left: auto; margin-right: auto;" src="https://img.medsci.cn/20230109/1673230774747_5490734.png" /> 最近，inclisiran已成為針對PCSK9的替代方法。它使用基于小干擾核糖核酸（siRNA）的技術，降解肝臟中的PCSK9 mRNA，抑制翻譯，從而消除循環中PCSK9的主要來源。每年兩次inclisiran的長期治療是否能持續降低LDL膽固醇且具有可接受的安全性尚不清楚。這項研究的目的是評估長期給藥inclisiran對心血管高風險和低密度脂蛋白膽固醇升高患者的影響。 class="wscnph" style="display: block; margin-left: auto; margin-right: auto;" src="https://img.medsci.cn/20230109/1673230793168_5490734.png" /> ORION-3是一項為期4年的安慰劑對照2期ORION-1試驗的開放標簽擴展研究，在五個國家的52個地點進行。在ORION-1中接受inclisiran的患者在整個ORION-3 (inclisiran-only組)中每年兩次皮下接受300 mg inclisiran，而在ORION-1中接受安慰劑的患者首先每2周皮下接受140 mg evolocumab皮下治療，直到第360天，此后在ORION-3研究的其余部分(轉換組)中過渡到inclisiran，每年兩次。主要療效終點是inclisiran組中從ORION-1開始到開放標簽延長期210天的LDL膽固醇變化百分比(改良意向治療人群中inclisiran總暴露時間約570天)。次要和探索性終點包括每組1440天(4年)LDL-C膽固醇和PCSK9濃度水平的變化，以及安全性。 class="wscnph" style="display: block; margin-left: auto; margin-right: auto;" src="https://img.medsci.cn/20230109/1673230801821_5490734.png" /> 結果顯示，在2017年3月24日至2021年12月17日進行的ORION-3擴展研究中，最初的497名ORION-1隊列患者中，370名分配給藥物組的患者中有290名繼續進入inclisiran組，127名分配給安慰劑組的患者中有92名進入切換組。在inclisirin組，LDL膽固醇在第210天降低了47.5% (95% CI為507 - 44.3)，并持續超過1440天。4年LDL-C膽固醇的平均降低幅度為44.2% (95% CI: 47.1 - 44.1)， PCSK9的降低幅度為62.2% - 77.8%。 class="wscnph" style="display: block; margin-left: auto; margin-right: auto;" src="https://img.medsci.cn/20230109/1673230815841_5490734.png" /> class="wscnph" style="display: block; margin-left: auto; margin-right: auto;" src="https://img.medsci.cn/20230109/1673230824426_5490734.png" /> inclisiran組的284例患者中有39例（14%）報告了注射部位不良事件，而轉換組的87例患者中有12例（14%）報告了注射部位不良事件。可能與研究藥物相關的治療突發嚴重不良事件的發生率在inclisiran組為1%（3/284），在轉換組為1%（1/87）。 class="wscnph" style="display: block; margin-left: auto; margin-right: auto;" src="https://img.medsci.cn/20230109/1673230833944_5490734.png" /> 總之，每年兩次皮下注射inclisiran耐受性良好，并在4年內持續有效地降低LDL膽固醇和PCSK9濃度。ORION-3研究的結果保證了基于siRNA的療法是安全的，并且有可能提供一種方便的方法來管理LDL膽固醇等風險因素。這是第一項評估反復肝臟暴露于inclisiran的前瞻性長期研究。